AZELAIC ACID LÀ GÌ? 

Azelaic Acid (AzA) là một Dicarboxylic Acid, một acid hữu cơ mạch thẳng có nguồn gốc từ thiên nhiên, được sản xuất bởi vi nấm Malassezia furfur (hay còn gọi là Pityrosporum ovale) và thường được tìm thấy trong các loại ngũ cốc như lúa mì, lúa mạch, lúa mạch đen.

Cấu trúc Azelaic Acid 

Hiệu quả của AzA được biết đến nhờ vào khả năng ức chế tyrosinase - một enzyme sản xuất ra melanin và thúc đẩy sự giảm sắc tố da. Do đó, Azelaic Acid cũng là 1 gợi ý về một hợp chất có thể được ứng dụng tại chỗ để điều trị các bệnh lý về tăng sắc tố da. Các nghiên cứu về sau còn cho thấy, bên cạnh khả năng ức chế mảng sắc tố, AzA còn cho thấy tác động kháng viêm, kháng khuẩn in vitro và in vivo.

Như chúng ta đã thấy, AzA có nguồn gốc tự nhiên, an toàn và lành tính ít tác dụng phụ. Cùng với khả năng làm giảm sự biểu hiện của các yếu tố viêm và tiền viêm như NF-kB, TNF-α, đồng thời đóng vai trò như một chất khử các gốc tự do trong cơ thể từ đó Azelaic Acid được đánh giá hiệu quả cao trong việc làm giảm sưng viêm khi điều trị mụn. Ngoài ra, với nền tảng nguồn gốc trong các loại ngũ cốc - Azelaic Acid là một trong những sản phẩm điều trị hiếm hoi có thể sử dụng cho phụ nữ mang thai và cả phụ nữ cho con bú (phân loại FDA-B).

Điểm qua những công dụng của Azelaic Acid lên làn da 
- Tẩy tế bào chết nhẹ nhàng
- Kháng khuẩn, giảm thiểu sự phát triển của vi khuẩn
- Kháng viêm
- Làm dịu kích ứng, mẩn đỏ
- Làm mờ các vết thâm sau mụn và các vết sắc tố khác
- Giúp cải thiện bề mặt da
- Cung cấp lợi ích chống oxy hóa cho da

ỨNG DỤNG CỦA AZELAIC ACID 

Nhiều thập kỷ qua, Azelaic acid đã được nghiên cứu và ghi nhận hoạt tính sinh học có khả năng trị liệu các bệnh lý da như:

Điều trị mụn 

Mụn được xem là một dạng bệnh lý của làn da hình thành từ nhiều cơ chế bệnh sinh bao gồm tình trạng tăng sừng hóa nang lông, tăng sinh C.acnes, tuyến bã nhờn hoạt động quá mức tạo môi trường thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, viêm nang lông.

Cơ chế bệnh sinh

Mụn là hệ quả hình thành từ 4 giai đoạn, các giai đoạn phát triển tương ứng với 6 loại mụn thường gặp

Giai đoạn 1: Tăng sừng hóa nang lông (Microcomedo)

Hệ quả của quá trình tăng sừng hóa khiến cho các tế bào sừng dính lấy nhau, không bong ra, tích tụ bên trong nang lông, đồng thời gây ứ đọng bụi bẩn, bã nhờn => Hình thành mụn nhỏ như mụn ẩn

Giai đoạn 2: Sản xuất bã nhờn quá mức (Comedo)

Hoạt động của tuyến bã nhờn bị chi phối chủ yếu bởi các hormone nội tiết như androgen. Điều này tác động qua lại với giai đoạn 1 khiến cho sự dày sừng ngày càng dày đặc và tích lũy nhiều hơn trong nang lông.

Giai đoạn 3: Sự tấn công của C. acnes vào nang lông (Papule/Pustule)

Trạng thái nang lông tắc nghẽn tạo thành một môi trường hoàn hảo để Curtobacterium acnes phát triển. Cụ thể, hoạt động của C.acnes sẽ tạo ra một loại enzyme lipase ly giải lipid và các acid béo tự do trong tuyến bã nhờn => quá trình này sẽ kích thích phản ứng miễn dịch của cơ thể, gây viêm cục bộ.

Giai đoạn 4: Phản ứng viêm (Nodule/Cyst) 

Sự thâm nhập của C.acnes kích hoạt tín hiệu gây viêm của hệ miễn dịch -> giải phóng và huy động các cytokine tiền viêm -> hóa hướng động bạch cầu trung tính đến vị trí chứa C.acnes -> diễn ra quá trình viêm -> viêm tiến triển.

Cơ chế điều trị mụn 

Sự xuất hiện của vi khuẩn gây mụn C.acnes sẽ gây ra sự rối loạn trong hệ vi sinh vật trên làn da, trước tình trạng đề kháng đối với các vi khuẩn này càng tăng, cách tiếp cận tốt nhất để ức chế sự phát triển của vi khuẩn gây mụn chính là việc điều trị bằng Azelaic Acid - không đề kháng, không kích ứng.

Azelaic Acid được đánh giá cao trong quá trình điều trị mụn nhờ vào tính kháng khuẩn sẵn có và khả năng giảm sừng hóa, giảm dày sừng nang lông ngăn ngừa hình thành nhân mụn, loại bỏ tế bào chết một cách nhẹ nhàng.

Tính kháng khuẩn của AzA đến từ đặc tính acid của hoạt chất và sự thay đổi pH nội bào của vi khuẩn ngăn cản việc duy trì độ chênh lệch pH trên màng tế bào, gây ra sự thất thoát năng lượng trong suốt quá trình trao đổi chất của vi khuẩn.

Tác dụng kháng khuẩn của AzA: 

(1) AzA được vận chuyển tích cực và không chọn lọc vào tế bào chất của vi khuẩn và làm giảm pH nội bào

(2) Sự duy trì độ pH trên màng tế bào bị suy yếu, từ đó làm mất năng lượng nội bào 

(3) Quá trình tổng hợp DNA và tổng hợp protein bị suy yếu

Ngoài tính kháng khuẩn, hiệu quả điều trị mụn còn đến từ khả năng điều hòa quá trình sừng hóa, giảm dày sừng nang lông bằng cách giảm độ bám dính của các tế bào sừng, ngăn chặn tình trạng các tế bào sừng tích tụ ứ đọng bên trong nang lông từ đó ức chế nguy cơ hình thành mụn.

Tác dụng của AzA đối với tế bào sừng:

(1) AzA làm giảm quá trình tổng hợp ATP bằng cách ức chế cạnh tranh một số phân tử chuỗi hô hấp trong ty thể, do đó làm suy giảm các kinase phụ thuộc ATP như tầng truyền tín hiệu FGFR2b

(2) AzA ức chế có thể đảo ngược quá trình tổng hợp DNA và tăng sinh tế bào trong tế bào sừng

(3) AzA làm giảm sự biểu hiện filaggrin trong tế bào sừng

*Một thử nghiệm trên một nhóm 60 đối tượng với độ tuổi từ 15-35 bị mụn trứng cá với mức độ từ nhẹ đến trung bình. 60 bệnh nhân sẽ được phân thành 2 nhóm nghiên cứu  nghiên cứu, 30 bệnh nhân sẽ được điều trị tại chỗ với Azelaic Acid 20%, 30 bệnh nhân nhóm đối chứng carbopol 934 (1%), glycerin (5%) và triethanolamine (0.2-0.5%). Kết quả nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả điều trị của Azelaic Acid trong tình trạng mụn trứng cá từ nhẹ đến trung bình, tương đương trị liệu với Tretinoin (0,05%), Benzoyl Peroxide (5%) và Erythromycin tại chỗ (2%) [1]. 

So sánh với các hoạt chất điều trị khác

Benzoyl Peroxide (BPO)

Benzoyl Peroxide là hoạt chất điều trị mụn đặc biệt phổ biến bởi hiệu quả lâm sàng trên các nền mụn có nhân như mụn trứng cá nhờ đặc tính tiêu diệt vi khuẩn thông qua môi trường sống của sinh vật không gây ra tình trạng đề kháng như kháng sinh. 

Benzoyl Peroxide là hợp chất ưa lipid với cấu trúc 2 vòng benzoyl liên kết nhau qua cầu -COOC, dễ dàng đi qua lớp màng kỵ nước của tế bào, khi được da hấp thụ sẽ chuyển hóa thành 2 phân tử: gốc tự do Benzoyl và Benzoic Acid.

Benzoyl Peroxide sẽ phát huy tác động sinh học thông qua hai cấu trúc này, 2 phân tử sẽ di chuyển đến nang lông, nơi hình thành mụn. Vi khuẩn C.acnes là một vi khuẩn kỵ khí, do đó khi gốc tự do Benzoyl xuất hiện tại nơi cư trú của vi khuẩn sẽ ức chế sự phát triển thông qua tính oxy hóa của gốc tự do.

Bên cạnh đó, phân tử Benzoic Acid có khả năng bạt sừng, làm thông thoáng lỗ chân lông.

Tuy nhiên, khi so sánh với Azelaic Acid, các báo cáo đánh giá hiệu quả Azelaic Acid tương đương với BPO tùy vào nồng độ nhưng điều khiến cho Azelaic Acid được ưa chuộng chính là tính an toàn và lành tính. 

Bản chất Benzoyl Peroxide sẽ tấn công vi khuẩn bằng gốc oxy hóa, điều này cũng đồng nghĩa với việc gốc oxy hóa sẽ tác động lên làn da, không thể sử dụng cho toàn mặt. Chưa kể đến Benzoyl Peroxide khi thoa còn dễ gây châm chích, kích ứng, đỏ và nóng bừng mặt.

Retinol 

Retinol được biết đến là một hoạt chất vàng giữ vai trò chống oxy hóa, trẻ hóa làn da, ngăn ngừa các dấu hiệu lão hóa da. Trong quá trình điều trị mụn, Retinol với tác động đẩy nhanh quá trình biệt hóa, giảm sự sừng hóa các tế bào thượng bì, đưa mụn lên bề mặt.

Retinol khi tiếp xúc với da sẽ bị oxy hóa 02 bước bởi Retinol Dehydrogenase (RDH) hoặc Alcohol Dehydrogenase (ADH), chuyển đổi thành Retinal. Sau đó, Retinal sẽ tiếp tục chuyển hóa thành dạng hoạt động Retinoic Acid dưới sự xúc tác của Retinaldehyde dehydrogenase (RALDH). Retinoic Acid sẽ gắn kết với các nhóm thụ thể RAR và RXR trong môi trường nội bào, kích hoạt sinh tác động dược lý của Retinoic Acid.

Yếu tố phản ứng Retinoic Acid - (RARE - Retinoic Acid Response Elements) là các gen được quy định bởi Retinoid, là trình tự DNA liên kết với dị vòng RAR-RXR. Khi liên kết với một phối tử, dị vòng RAR-RXR sẽ hoạt động như một yếu tố phiên mã, dẫn đến sự biểu hiện của một số protein liên quan đến quá trình tăng trưởng và điều hòa.

Ngoài ra, phức hợp thụ thể Retinoid cũng hoạt động một cách gián tiếp bằng các ức chế hoạt động của yếu tố phiên mã khác, cụ thể là yếu tố Activating protein-1 (AP-1), ức chế các phản ứng viêm trong điều trị mụn trứng cá.

Từ đây, có thể dễ dàng thấy được Retinol thường sử dụng kết hợp với các hoạt chất khác để tăng cường điều trị mụn hơn là đơn trị điều trị mụn.

Nếu giữa Azelaic Acid và Retinol, khi so sánh tác động và yếu tố nguy cơ thì Retinol có khả năng ức chế các phản ứng viêm trong giai đoạn hình thành mụn tuy nhiên kéo theo chính là nguy cơ kích ứng cao hơn, do đó, trong các liệu trình trị mụn, Azelaic Acid sẽ ưu tiên hơn.

Điều trị tăng sắc tố và nám da 

Cơ chế hình thành sắc tố

Sự xuất hiện các đốm sắc tố trên da được hình thành do việc gia tăng mạnh mẽ và tích tụ các sắc tố melanin ở dưới da.

Melanin được tạo thành từ tế bào hắc tố melanocyte. Melanocyte có thể được kích hoạt bằng nhiều tác nhân kích thích khác nhau. Bao gồm các kích thích tố, viêm toàn thân hoặc cục bộ (mụn trứng cá) và các tác động xấu từ môi trường bên ngoài (tia cực tím dẫn đến sản xuất các gốc tự do và prostaglandin). Tất cả những tác động này dẫn đến sự tăng biểu hiện của gen tyrosinase làm tăng tổng hợp enzyme tyrosinase, các enzyme này có trong tế bào hắc tố melanocytes sẽ tham gia vào quá trình sản sinh ra melanin. Cuối cùng melanin được đóng gói thành melanosome và chuyển đến tế bào sừng tạo thành các đốm sắc tố trên bề mặt da.

Quá trình hình thành sắc tố là một phản ứng bảo vệ của cơ thể, tuy nhiên, khi điều này trở nên quá mức sẽ hình thành các rối loạn hình thành sắc tố như tăng sắc tố, nám da,... 

Đối với nám da, nguyên nhân cụ thể của sự hình thành và lắng đọng sắc tố đến nay chưa có bệnh sinh rõ ràng, nhưng các yếu tố nguy cơ có thể liên quan di truyền, nội tiết tố, tia bức xạ, ô nhiễm,... Do đó, đối với tăng sắc tố nói chung và nám da nói riêng, mục tiêu điều trị hiện tại tác động lên quá trình hình thành sắc tố như sau:

• Giảm kích hoạt tế bào hắc tố

• Ức chế tổng hợp hắc tố

• Giảm chuyển giao hắc tố

• Loại bỏ tế bào sừng chứa hắc tố.

Cơ chế ức chế hình thành sắc tố của Azelaic Acid

Quá trình tạo ra melatonin có thể bị ngăn chặn thông qua việc ức chế hoạt động của các enzyme hoạt hóa quá trình sản xuất như tyrosinase, biểu hiện gen tyrosinase và protein-1 và protein-2 liên quan đến tyrosinase.

Các nghiên cứu đầu tiên về Azelaic Acid cho thấy khả năng ức chế tyrosinase, và hiệu quả thực nghiệm khi làm mờ các đốm sắc tố, từ đó AzA được ứng dụng trong điều trị nám và tăng sắc tố sau viêm. Sau đó, các nghiên cứu in vitro còn cho thấy AzA can thiệp vào quá trình tổng hợp DNA và hoạt động của ty thể của các tế bào hắc tố bất thường và không ảnh hưởng đến tế bào bình thường.

So sánh giữa Azelaic Acid và Hydroquinone

Dựa theo hình trên chắc bạn cũng nắm được, đích tác động của Hydroquinone cũng là enzyme Tyrosinase. Trong điều trị nám da, Hydroquinone thể hiện rõ khả năng ức chế hình thành sắc tố, tuy nhiên FDA đã cho rằng đặc tính của Hydroquinone quá mạnh để sử dụng lâu dài và ghi nhận những nguy cơ ảnh hưởng đến sức khỏe người dùng.

Đặc biệt, sử dụng Hydroquinone không đúng cách sẽ để lại hậu quả khó hồi phục. Các độc tính, tác dụng phụ mà Hydroquinone mang lại bắt nguồn từ việc Hydroquinone là một chất oxy hóa mạnh, không ổn định, khi sử dụng Hydroquinone có xảy ra phản ứng trao đổi điện tử - oxy hóa khử khi tiếp xúc với oxy, biến đổi thành các chất chuyển hóa gây độc cho tế bào hắc sắc tố như Benzoquinone hay Hydroxy Benzoquinone làm thay đổi màu sản phẩm từ kem sang màu vàng đậm, nâu. Các sản phẩm này sẽ gây ra tình trạng mất sắc tố vĩnh viễn, rối loạn sắc tố ochronosis.

Bên cạnh đó, các thử nghiệm lâm sàng cũng chỉ ra hiệu quả của Azelaic Acid với nồng độ 20% được đánh giá tương đương trị liệu với Hydroquinone 4%, nhưng tính an toàn và lành tính hơn hẳn Hydroquinone.

*Một thử nghiệm đánh giá hiệu quả điều trị các rối loạn tăng sắc tố giữa 4% Hydroquinone và 20% Azelaic Acid đã được thực hiện trên 29 đối tượng phụ nữ mắc phải tình trạng nám da. Phân làm hai nhóm 15 người sẽ điều trị với 4% Hydroquinone và tương tự 14 người còn lại sẽ điều trị với 20% Azelaic Acid trong 2 tháng với tần suất 2 lần/ngày. Sau 2 tháng, kết quả cho thấy sự khác biệt về mặt thống kê, cho thấy rằng sự ức chế hình thành sắc tố của Azelaic Acid 20% có hiệu quả hơn so với 4% Hydroquinone trong việc làm mờ các đốm sắc tố và ngăn chặn quá trình hình thành nám da [2]. 

Điều trị Rosacea 

Cơ chế bệnh sinh

Rosacea là một hội chứng đỏ da mãn tính, chủ yếu xuất hiện ở da mặt, khiến da đỏ bừng, có tình trạng giãn mạch máu, thậm chí có thể là các vết sưng mủ. Rosacea có thể xảy ra ở bất kỳ đối tượng nào nhưng chủ yếu thường gặp ở phụ nữ trung niên thuộc type da trắng. Các biện pháp hiện nay, chú trọng vào việc làm giảm triệu chứng viêm của Rosacea, và Azelaic Acid tại chỗ là một ứng viên nằm trong guideline điều trị Rosacea, là hoạt chất bôi ngoài lành tính, làm dịu các phản ứng của làn da.

Cụ thể hơn, sự khởi phát Rosacea ảnh hưởng từ 4 yếu tố di truyền, rối loạn điều hòa miễn dịch, đáp ứng thần kinh và môi trường. Hệ miễn dịch tự nhiên của cơ thể và khả năng đáp ứng là các yếu tố chính dẫn đến việc giải phóng các chất trung gian gây viêm và làm tăng hoạt động của protease. 

Các dấu hiệu miễn dịch được xác định bởi 2 tế bào TH1 và TH17, làm tăng beta-defensin cathelicidin ở người, ở dạng ngắn gọn là LL-37 - được đánh giá là tác nhân chính gây ra các dấu hiệu Rosacea.

LL-37 kích hoạt trực tiếp GPCR MrgprX2, sau đó kích hoạt kênh TRPV4 để tiếp tục truyền tín hiệu trong tế bào mast. Tế bào mast huy động các chất trung gian gây viêm hình thành nên các giai đoạn khác nhau của tiến triển bệnh Rosacea.

Tác động của Azelaic Acid trong điều trị Rosacea

Bằng cách ức chế các tiền chất gây viêm như interleukin IL-1β và IL-6 do UVB gây ra, cũng như biểu hiện ribonucleic acid truyền tin TNF-α (mRNA). Hoạt tính kháng viêm của Azelaic Acid còn đến từ khả năng loại bỏ các loại bỏ các gốc tự do (ROS) chẳng hạn như các gốc hydroxyl (·OH) và anion superoxide (·O 2–). AzA cũng làm giảm sự giải phóng superoxide và ·OH do các bạch cầu trung tính giải phóng.

Tác dụng chống viêm của AzA:

(1) AzA ức chế sự giải phóng ROS bởi bạch cầu trung tính và loại bỏ các ROS tự do như · OH và · O 2

(2) AzA ức chế con đường CD36/NADPH oxydase (Nox), do đó làm giảm sự hình thành ROS và kích thích MAPK/NF-κB sau đó

(3) AzA ức chế quá trình phosphoryl hóa MAPK p38 và sự chuyển vị trí tiếp theo của NF-κB vào nhân

(4) AzA gây ra sự biểu hiện của thụ thể-γ được kích hoạt bởi chất tăng sinh peroxisome ức chế sự chuyển vị của NF-kB vào nhân

(5) AzA ức chế con đường KLK5/cathelicidin, do đó ức chế sự cảm ứng của các cytokine tiền viêm

*Một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, 2 nhóm nghiên cứu song song từ phòng lab khác nhau cùng đánh giá hiệu quả, khả năng dung nạp và độ an toàn của Azelaic Acid 15% trên bệnh lý Rosacea. Nhóm nghiên cứu 1 với 329 đối tượng và 335 ở nghiên cứu 2. Kết quả cuối cùng của cả hai nhóm nghiên cứu đều chứng minh cho hiệu quả nhất quán giữa 2 nhóm, làm giảm số lượng tổn thương viêm, cải thiện tình trạng ban đỏ một cách rõ rệt [3].

LỰA CHỌN AZELAIC ACID 10% HAY AZELAIC ACID 20%

Lựa chọn Azelaic Acid 10% hay Azelaic Acid 20%

Azelaic Acid là một thành phần chăm sóc da đa tác dụng thường xuyên bị bỏ qua. Nó có rất nhiều lợi ích bao gồm chống lại mụn trứng cá, điều trị bệnh rosacea và thậm chí làm sáng tình trạng tăng sắc tố và nám. Bên cạnh đó, Azelaic Acid sử dụng được cho làn da nhạy cảm và an toàn khi mang thai và cho con bú.

Các sản phẩm Azelaic Acid có nồng độ thấp, tối đa là 10% được phân vào nhóm không kê đơn (OTC). Azelaic Acid nhóm này có hiệu quả điều trị các vấn đề về da như mụn trứng cá nhẹ hoặc cải thiện kết cấu và tình trạng tăng sắc tố của da. Mặt khác, các sản phẩm Azelaic Acid kê đơn thường chứa nồng độ cao hơn, khoảng 15-20%. Chúng được sử dụng để điều trị các tình trạng da nghiêm trọng hơn như mụn trứng cá hoặc bệnh rosacea từ trung bình đến nặng. Vì những nồng độ cao hơn này có tác dụng mạnh hơn nên chúng chỉ nên được sử dụng dưới sự hướng dẫn của chuyên gia chăm sóc sức khỏe để tránh khả năng gây kích ứng da.

Ngoài ra, khi thực hiện so sánh hiệu quả của 2 sản phẩm bôi tại chỗ có chứa Azelaic Acid 10% và Aze Cream 20% giúp chúng ta dễ dàng lựa chọn nồng độ phù hợp với tình trạng da của mình.

Aze Cream 20% sử dụng cho phụ nữ có thai 

Khi mang thai, các vấn đề về da chủ yếu là do tăng cao các hormone như estrogen, progesterone, prolactin, β-HCG, sự thay đổi trong quá trình chuyển hóa protein, lipid, carbohydrate và cả khả năng miễn dịch thích nghi. Do những thay đổi sinh lý này, những thay đổi về da trong thai kỳ có thể bao gồm sắc tố, tóc, móng, các tuyến, mô liên kết và mạch máu. Tăng sắc tố là tổn thương da phổ biến nhất, ảnh hưởng đến 90% phụ nữ mang thai và còn cao hơn ở những người có làn da tối màu. Hơn nữa, nám thường xuất hiện trong thời kỳ mang thai (tới 70%) và nó thường được gọi là “mặt nạ thai kỳ”. Mặc dù hầu hết các phương pháp điều trị đều được khuyến khích áp dụng sau khi sinh nhưng vẫn có một số phương pháp thay thế để ngăn ngừa và điều trị tăng sắc tố khi mang thai.

Phương pháp điều trị cho tình trạng tăng sắc tố và nám thông thường là hydroquinone. Tuy nhiên, sự hấp thu toàn thân cao dẫn đến việc thận trọng khi sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai. Theo nghiên cứu trên động vật, liều 300 mg/kg/ngày trong quá trình hình thành cơ quan không gây ra tác dụng phụ nào đối với hệ sinh sản. Mặc dù nghiên cứu trên người cho thấy nguy cơ thấp và không làm tăng các tác dụng phụ, nhưng tốt nhất nên giảm thiểu việc sử dụng hydroquinone trong thai kỳ theo loại C của FDA Hoa Kỳ. 

Thay vào đó, Azelaic Acid được ưu tiên lựa chọn hơn trong thai kỳ với loại B của FDA Hoa Kỳ. Azelaic Acid bôi ngoài da có tác dụng ức chế tyrosinase, lượng hấp thụ toàn thân từ 3 đến 8%. Một nghiên cứu trên động vật cho thấy không có tác dụng có hại đối với thai nhi và trẻ sơ sinh ngay cả khi dùng liều cao trong thời kỳ mang thai. Cho đến nay, các nghiên cứu có kiểm soát về việc sử dụng Azelaic Acid ở người trong thời kỳ mang thai vẫn còn thiếu, nhưng không có tác dụng phụ nào được báo cáo khi sử dụng qua đường tiêm truyền. Vì vậy, Azelaic Acid chỉ nên được sử dụng trên các bề mặt da với diện tích nhỏ và tốt nhất là không nên sử dụng trong ba tháng đầu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO